Sanctuary sleduje osudy týmu lidí pracujících v takzvané Svatyni, což je organizace zaměřená na ochranu deformovaných, zmutovaných či neznámých stvoření, které by mnozí označili za monstra a stvůry. Tito „abnormálové“ se vyskytují po celé Zemi v nespočtu tvarů a podob, přesto o jejich existenci nemá většinová lidská populace zpravidla ani tušení. Úkolem Svatyně je zajistit, aby to tak i nadále zůstalo a abnormálové a normální lidé jedny druhé nijak neohrožovali a nenarušovali.